הפתוגנזה של IBD, חלק ב — הקרב האימונולוגי

0:00אז בחלק הקודם דיברנו על איך גנטיקה הסביבה והחיידקים שלנו בעצם חוברים יחד כדי לפרוץ את החומה את מחסום המאי. עכשיו בחלק השני אנחנו יורדים ממש על שדה הקרב עצמו. מה קורה ברגע שהחומה הזאת נפרצת ומערכת החיסון שלנו, זאת שאמורה להגן עלינו הופכת להיות הבעיה המרכזית? בואו נבין איך המערכה הזאת הופכת למלחמה שלא נגמרת. וזו אתם יודעים שאלת מיליון הדולר ביבd. תחשבו רגע על שריפה קטנה שפרצה במטבח. הגיוני נכון לוקחים מטף מכבים אותה. נגמר הסיפור. אבל בBD מה שמערכת החיסון עושה זה להזיק את כל הקבעיות בעיר, לפתוח את כל הזרנוקים ולהציף את כל הבניין. היא מזהה איום כן חיידקים שחודרים פנימה אבל התגובה שלה היא כל כך מוגזמת, כל כך חסרת פרופורציה שהיא בעצם הופכת למלחמה של הגוף נגד עצמו. אוקיי, אז בואו נצלול פנימה. מי הראשונים שמגיבים? מי מגיע לזירה ובכן אל כוחות התגובה המהירה של הגוף, מה שנקרא מערכת החיסון המולדת.

0:55הם כמו ניידת הסיור הראשונה שמגיעה למקום אירוע. והתהליך הזה הוא קורה כמעט אינסטינקטיבית ובמהירות מדהימה. ברגע שיש פרצה במחסום, תאי החיסון שכבר נמצאים שם על המשמר, מזהים את הפולשים ומיד מתחילים לצעוק לעזרה. הצעקה הזאת היא לא קולית, היא כימית. הם משחררים חומרים שנקראים ציטוקינים, שזה בעצם קוד המורס שלהם לקרוא לתגבורת מכל הגוף. ואלה השחקנים הראשיים בתגובה הראשונית. מקרופאגים וטאים דנדריטים. הם הזקיפים, השומרים בכניסה. יש להם מין חיישנים כאלה שמזהים מבנים שקיימים על חיידקים. ברגע שהם מזהים פולש הם מיד משחררים את מולקולות ההזעקה הכי רועשות שיש כמו TNF, אינטרלוקין 1 בטא ואינטרלוקין ש אלה הזיכוקים באוויר שצועקים הצילו אנחנו תחת מתקפה. עכשיו הזעקה הזאת כמובן לא נעלמת סתם ככה היא מגייסת את הכוחות המיוחדים את הקומנדו של מערכת החיסון המערכת הנרכשת. אלה לא סתם כוחות, אלא כוחות שיודעים ללמוד את האויב, לזכור אותו ולהתאים לו תגובה ספציפית.

2:01וכאן, ממש כאן, אנחנו מתחילים לראות את ההבדל הגדול בין קרון לקוליטיס. אז בואו נפרק את זה. במחלת קרון מה שאנחנו רואים זה צבא של תאים מסוג TH1 וTH17. הם משתמשים בארטילריה כבדה בחומרים שיוצרים נזק עמוק שחודר דרך כל שכבות המי. לעומת זאת בקולית סקיבית התגובה היא יותר בכיוון של לוחמה כימית. הנשק העיקרי שם הוא מולקולה בשם אינטרלוקין 13 שהיא פוגעת ישירות בשכבה עליונה של תאי המי שני סוגי מלחמה שונים לגמרי עד עכשיו דיברנו על הכוחות ועל כלי הנשק אבל רגע איך החיילים בשטח איתים עצמם מקבלים את הפקודות כדי להבין את זה אנחנו צריכים להיכנס פנימה אל תוך התא אל מטה הפיקוד שלו שם נמצא קו תקשורת פנימי וסופר חשוב שנקרא מסלול JKסט תראו באיור הזה הוא מסביר את זה מצוין האות החיצוני הציטוקין מתחבר לקולטן למעין אנטנה על פני התא. החיבור הזה מיד מפעיל את חלבוני הג'ק שהנמצאים בפנים. חשבו עליהם כמו על המרכזנים. הם מקבלים את השיחה ומיד מעבירים את ההודעה הלאה לשליחים, חלבוני הסטט. והשליחים האלה הם רצים ישירות לגרעין למרכז הפיקוד של התא ונותנים את ההוראה. תתחילו לייצר עוד חומרים דלקטים ועכשיו. וכאן בעצם אנחנו מגיעים לליבת הבעיה, למה שהופך את IBD למחלה כרונית. התגובה החיסונית הזאת לא רק שהיא מוגזמת, היא גם מתחילה להזין את עצמה. יוצרת מעגל קסמים אכזרי שפשוט אי אפשר לצאת ממנו. וזה כל הרעיון. הדלקת עצמה פוגעת במחסום המי. הנזק הזה מאפשר לעוד חיידקים לחדור פנימה. החדירה הזאת מפעילה עוד יותר את מערכת החיסון וההפעלה המוגברת הזאת, ניחשתם נכון, גורמת לעוד יותר נזק למחסום. זה לופ, מעגל שמזין ומנציח את עצמו. וזאת הסיבה שהדלקת פשוט לא מפסיקה. המעגל הזה נראה אחרת בשתי המחלות. בקרון הדלקת היא כמו שורשים של עץ שגדלים פרע. היא חודרת עמוק דרך כל שכבות דופן המקולי סקבית. לעומת זאת הדלקת היא יותר כמו שטיח שנפרש על פני כל השטח של ערירית. השכבה הפנימית של המיגס. הנזק הוא יותר שטחי אבל נרחב. אז א איך עוצרים את הטירוף הזה? פעם התרופות היו כמו פטיש 5 קילו. פשוט מקים בכל מערכת החיסון ומקווים לטוב. אבל היום בזכות ההבנה העמוקה הזאת של התהליך יש לנו כלים הרבה יותר מתוחכמים. כלים חירוגיים כמעט שנועדו לפגוע בנקודות טורפה ספציפיות בתוך המעגל הדלקתי הזה. בואו נתחיל עם אחד הנשמים המרכזיים. ציטוקינה ה-TNF. זוכרים אותו?

4:34הוא אחד מאותות ההזהעה הכי חזקים אחד הגנרלים של הצבא הדלקתי. אם יש יותר מדי ממנו הוא פשוט מציט את כל המערכת. אז מטרה ראשונה ובורה היא להשתיק אותו. והפתרון כאן הוא ממש מבצע סיחול ממוקד. תרופות ביולוגיות נוגדות TNF הן בעצם נוגדנים מהונדסים מעין שומרי ראש מולקולריים שתופסים את מולקולות ה-TNF ומנטרלים אותן לפני שהן בכלל מספיקות להגיע לתאים ולהפעיל את הזעקה. אוקיי, מטרה הבאה על הכוונת לוגיסטיקה. כי הבעיה היא לא רק שיש יותר מדי חיילים דלקתיים אלא שהם מצליחים להגיע בקלות רבה מדי לשדה הקרב, כלומר לריקמת המי. צריך לעצור את התנועה הזאת.

5:14לתהליך הזה קוראים נדידת תאים ותחשבו על זה ככה. זה ממש פשוט. לתא T דלקתי יש מפתח מיוחד שנקרא אינטגרין. המפתח הזה מתאים בדיוק למנול ספציפי שנמצא על שער בכלי דם שמובילים למאי. כשהמפתח והמנו נפגשים, השער נפתח ואתה יכול לצאת מזרם הדם ולהיכנס ישירות לרקמה כדי לעשות בלאגן. אז מה הטיפול עושה? פשוט מאוד. הוא חוסם את חור המנעול או אפשר להגיד שהוא מכסה את המפתח. התרופות האלה נוגדי אינטגרין נקשרות למפתח והמונאות ממנו לפתוח את השער. ככה התאים הדלקתיים נשארים תקועים בזרם הדם, לא יכולים להיכנס למאי והנזק נמנע. ונחזור רגע פנימה אל תוחתה למטרה השלישית שלנו. זוכרים את מרכזיית הג'קס stט? הבעיה היא שבibd המרכזיה הזאת יכולה להיתקע במצב און. כלומר היא פשוט לא מפסיקה להעביר פקודות דלקתיות שוב ושוב ושוב. וכאן נכנס סוג חדש של טיפול, מולקולות קטנות שנקראות מעקבי ג'ק וזה מה שמיוחד בהן. הן כל כך קטנות שהן יכולות פיזית להיכנס לתוך התאה, להגיע ישירות למרכזיה ופשוט לתקוע את המנגנון שלה, לכבות את המתג. הן חוסמות את המסר מבפנים והפקודה לייצר דלקת פשוט לעולם לא מגיעה ליהדה בגרעיין. וזה אולי המסר הכי חשוב.

6:31זה מסר של תקווה שמבוסס כולו על מדע. כל ציטוקין שדיברנו עליו, כל מסלול, כל תא חלק מהבעיה, הוא גם יעד פוטנציאלי לפתרון. ככל שאנחנו מבינים טוב יותר את המורכבות של הקרב הזה, כך אנחנו מפתחים כלים חכמים ומדויקים יותר כדי להחזיר את האיזון ולמעשה להכריז על הפסקת אש במלחמה הפנימית הזאת.